Рак метаболизм

Рак как метаболическое заболевание

Данная статья не является рекомендацией к действию или медицинской консультацией, и написана исключительно в образовательных целях. Для лечения обратитесь ко врачу.

В статье есть уточняющие врезки, спрятанные под ссылкой со стрелочкой. Под ними я спрятал технические уточнения. Можете смело их пропускать, если не хотите вдаваться в подробности.

Введение

По данным ВОЗ [1], для россиянина вероятность диагностирования рака в течение жизни составляет 21,5%. То есть каждый пятый в какой-то момент лично сталкивается с этой болезнью. Для России достоверных данных я не нашел, да и их, скорее всего, нет, но в США вероятность умереть от рака на сегодняшний день практически такая же, какая была 50 лет назад. Это значит, что 70-летний опыт использования химиотерапии, открытие структуры молекулы ДНК в 1953 году и даже объявленная Ричардом Никсоном в 1971 «Война против рака» практически не дали результата. Эффективно лечить рак пока, к сожалению, не научились.

Так как прогресс в лечении рака откладывается уже не первое десятилетие, в последние годы все больше ученых и просто неравнодушных энтузиастов подозревают, что мы ищем ответы не там, где они находятся. Придется немного углубиться в детали, но ниже я расскажу, почему медленно, но верно, специалисты возвращаются к рассмотрению рака как заболевания метаболизма клеток.

Связь между сахаром и онкологическими заболеваниями

Удивительно, как мало людей знает, что еще в 1921 году немецкий ученый Отто Варбург открыл интереснейшее отличие раковых клеток от здоровых. Здоровые клетки 90% своей энергии получают с использованием кислорода (аэробное дыхание клетки). А практически все раковые, вне зависимости от типа и места нахождения опухоли, основную часть энергии получают методом ферментации глюкозы без кислорода (анаэробное дыхание клетки). Да, раковые клетки любят сахар, потому что кроме него практически ничем питаться не умеют. Через 10 лет Отто Варбург получил за это открытие Нобелевскую премию, а феномен нетипичного метаболизма раковых клеток стал позже называться «Эффектом Варбурга».

Раскрыть: подробнее про аэробное и анаэробное дыхание клеток

Для получения энергии клетки могут использовать два способа дыхания: аэробный, с использованием кислорода, и анаэробный, то есть, без кислорода. Считается, что анаэробное дыхание клеток — старейший механизм, выработавшийся у первых микроорганизмов на Земле в условиях, когда зеленых растений еще не было, и в атмосфере практически не было кислорода.

Глюкоза при попадании в клетку организма перерабатывается в пировиноградную кислоту (гликолиз). После этого, в случае аэробного дыхания эта кислота отправляется в митохондрии (электростанции клеток) и вырабатывает энергию (АТФ) с использованием кислорода. А в случае анаэробного дыхания перерабатывается в АТФ путем ферментации (брожения) вне митохондрии, в цитоплазме клетки, с выработкой молочной кислоты как побочного продукта.

Самая очевидная иллюстрация — тренировки. При ходьбе ваши мышцы в основном получают достаточно кислорода и «дышат», сжигая глюкозу, жиры или кетоны. А при резкой нагрузке, например, при спринте, энергии, вырабатываемой митохондриями, уже не хватает, и тогда мышцы компенсируют нехватку энергии анаэробно, ферментируя глюкозу. Вырабатывающаяся при этом в большом количестве молочная кислота накапливается и вызывает неприятные ощущения, не проходящие, пока вы не отдохнете.

Сам Варбург сказал так: «Рак, в отличие от других заболеваний, имеет бесчисленное множество вторичных причин возникновения. Но даже для рака есть всего одна первичная причина. В двух словах, первопричина рака — это замена дыхания с использованием кислорода в теле нормальной клетки на ферментацию сахара» [2].

Странно, но на это свойство раковых клеток до сих пор даже специалисты обращают очень мало внимания. Это при том, что один из самых точных методов исследования и диагностики рака, ПЭТ-сканирование, работает именно благодаря использованию особенностей эффекта Варбурга.

К середине ХХ века ученые, исследующие рак, на открытие Варбурга перестали обращать внимание. Хотя он и оставался очень уважаемым ученым, к нему особо не прислушивались в сфере онкологии, возможно, считая, что биохимик с его знаниями метаболизма копается в лишь побочных эффектах. Истинный ответ на вопрос, что такое рак, должно было дать изучение ДНК — молекулы, в которой закодирована вся информация о жизни и смерти, и эту информацию лишь нужно оттуда достать. Правда, до сих пор не очень получается.

Рак вызывается спонтанными мутациями клеток. Или нет?

Сейчас, как и 50 лет назад, общепринята так называемая Мутационная теория карцерогенеза (МТК). Согласно ей, рак — это болезнь, при которой одна клетка, претерпевшая серию каких-то генетических мутаций, отключила механизм самоуничтожения и начала бесконтрольно делиться, создавая своих клонов, и формируя опухоль (это называется пролиферация).

Причем, я не просто так пишу «каких-то мутаций». Лишь некоторые такие мутирующие гены были идентифицированы, и они называются протоонкогенами, и считается, что они активируются благодаря воздействию вирусов (онковирусов) или канцерогенных веществ. Но проблема МТК в том, что для 80% раковых заболеваний все еще не объяснимы мутациями конкретных генов [3], а с теми, для которых эти гены найдены, все тоже не так очевидно. А именно, мутация такого гена не всегда является обязательным для возникновения рака. Или наоборот, не все случаи данного вида рака связаны с мутацией этого гена.

Раскрыть: пример определяющей мутации

Например, известную мутацию, называемую «Филадельфийской Хромосомой», связывают с 95% случаев хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ) и около 20% случаев острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ). Однако, получается, что 5% ХМЛ и 80% ОЛЛ не сопровождаются данной мутацией. Более того, эта мутация также бывает у совершенно здоровых людей [4].

Потрясающий по масштабу проект Национального Института Рака США, «Атлас Ракового Генома» (АРГ), на который возлагались огромные надежды, и за время которого были расшифрованы геномы тысяч образцов раковых клеток, фактически не дал ответа, что же конкретно в этих клетках не так. На выходе получилась, грубо говоря, бессмыслица: разнообразие мутаций слишком большое, причем иногда даже внутри одной опухоли (!), и крайне проблематично с уверенностью выделить мутации, которые являются определяющими. А количество найденных определяющих мутаций оказалось слишком малым, чтобы объяснить странное поведение этих клеток.

Раскрыть: проблема с определяющими мутациями

В научной работе 2013 года Бертом Фогельштейном были рассмотрены результаты АРГ за почти 10 лет усилий по расшифровке генома раковых клеток. В разделе «Темная материя» статьи ученые написали следующее [6]:

«В детских опухолях, таких, как медуллобластома, число определяющих (драйверных) мутаций низкое (от нуля до двух)… В часто встречающихся опухолях у взрослых, таких как рак поджелудочной железы, колоректального рака, раков груди и мозга, число мутирующих драйверных генов от трех до шести, но некоторые опухоли имеют один-два мутировавших драйверных гена. Как это может быть объяснено с учетом общепринятого представления процесса образования и развития опухоли, как требующего несколько последовательных генетических изменений, накопленных за десятилетия?»

Другими словами, предполагалось, что должны произойти 5-8 последовательных изменений в драйверных генах для образования опухоли. Вместо этого мы видим, что в некоторых случаях таких изменений бывает меньше пяти, либо не бывает вообще. Значит, существует какая-то дополнительная сила, делающая раковые клетки такими, какие они есть. Эту силу Фогельштейн назвал «Темной материей» по аналогии с неизвестной материей, из которой состоит более 70% Вселенной.

Но если даже мы предположим, что действительно есть серии мутаций, являющиеся причинами возникновения рака, то почему эти мутации происходят так часто? Спонтанные мутации — это редкое событие, и должен возникнуть резонный вопрос, как у такого огромного количества людей по всему миру в течение жизни все эти мутации успевают произойти? Плюс, получается, что чем больше животное, тем больше должна быть вероятность возникновения рака, ведь в нём больше клеток, каждая из которых кандидат в мутанты. Но почему тогда огромные киты живут так долго, и не умирают от рака молодыми? Пока неизвестно, почему, и эта необъяснимая часть МТК называется парадоксом Пето.

Раскрыть: парадокс Пето

Английский ученый Ричард Пето в 1977 году написал:
«У человека в 1000 раз больше клеток, чем у мыши… И обычно мы живем минимум в 30 раз дольше, чем мыши. Если подвергать риску карциномы два схожих организма, но для одного организма делать это в 30 раз дольше, это должно дать в миллион или в миллиард раз больший риск возникновения карциномы на каждую клетку эпителия. Однако, похоже, что в природе вероятность появления карциномы у мышей и у людей не так сильно отличается. Получается ли тогда, что наши стволовые клетки в миллиард или в триллион раз более «ракозащитные», чем мышинные? Биологически, это трудно представить; а если «в пробирке» человеческая ДНК сопротивляется мутагенезу не лучше мышинной ДНК, то почему мы все не умираем от множественной карциномы в раннем возрасте?

Получается, с одной стороны, есть опухоли, где мутаций слишком мало, чтобы вызвать рак в нынешнем его понимании. С другой стороны, есть опухоли, где мутаций слишком много, чтобы возникнуть спонтанно. Очевидно, что теория мутации как причин рака должна находиться в шатком состоянии. [7] Напрашивается вывод: мутации — это не причина, а следствие.

Помимо подкрепления сомнений в правильности общепринятой теории, расшифровка геномов раковых клеток показала, что найти эффективные препараты для целенаправленного лечения большинства видов рака практически невозможно. Как сделать препараты, бьющие точно в цель, если этих целей (мутаций) слишком много даже внутри одной опухоли? [5]

Раскрыть: пример целенаправленного препарата

Например, один из самых эффективных препаратов для лечения лейкоза, Иматиниб, направлен на замедление производства белка BCR-ABL конкретными мутировавшими генами («филадельфийской хромосомой», о которой написано во врезке выше), так как эта мутация присутствует в большинстве форм лейкоза. Но у других видов рака мутаций может быть больше, причем они могут различаться даже внутри одной опухоли. Это делает практически невозможной разработку целенаправленных лекарств типа Иматиниба для большинства видов рака.

В это может быть трудно поверить, но с учетом всех противоречий в МТК, эта теория все еще крепко держится на ногах. Многие ученые, возможно, ждут новых открытий и гипотез, которые расширят и дополнят её, устранив противоречия. Но как показала история рака на сегодняшний день, получать государственное или спонсорское финансирование на исследования проще, если в заявке присутствует слово «генетика».

Так отчего же возникает рак? Возможно, неправильно работающего процесса «ремонта» ДНК, который позволяет этим мутациям происходить чаще, чем они должны. [5] Но почему тогда сломались «ремонтники»? Сразу скажу, что ответов пока нет. Но в эффекте Варбурга кроются подсказки, что, возможно, ответ следует искать в странном метаболизме раковых клеток.

Внимание на метаболизм в раковых клетках

Пока основная масса специалистов занималась МТК, единицы продолжали изучать метаболизм раковых клеток. Питер Пидерсен, профессор биохимии университета Джонса Хопкинса, посвятил этому большую часть своей работы, сделав несколько важных открытий, подтверждающих и расширяющих гипотезу Варбурга.

В частности, в 1978 году он открыл, что митохондрии (электростанции клеток, используемые ими при дыхании с кислородом) раковых клеток заметно отличаются от митохондрий здоровых клеток. Их меньше, они выглядят поврежденными, имеют нетипичную форму и множество других отклонений. [8] Видимо, из-за дефективных митохондрий раковые клетки просто не могут получать достаточно энергии аэробным путем.

Он также более точно описал механизм эффекта Варбурга. Конкретный фермент, гексокиназа, в раковых клетках имеет существенные отличия от гексокиназы в здоровых клетках [9]. Этот измененный фермент впускает в раковую клетку намного больше глюкозы, чем если бы это была здоровая клетка, и это объясняет такой аппетит рака к сахару.

Раскрыть: чуть подробнее про гексокиназу

Гексокиназа существует в разных видах, и один ее вид, гексокиназа 2 (HK2), необычно часто встречается в раковых клетках. Роль гексокиназы — фосфорилирование глюкозы, то есть производство глюкозо-6-фосфата (Г6Ф), что является первым шагом процесса гликолиза. Она, фактически, регулирует концентрацию Г6Ф в клетке, и стимулирует доставку глюкозы в клетку, если концентрация низкая. Когда концентрация Г6Ф высока, поступление глюкозы замедляется. Так вот, в раковых клетках этот механизм замедления плохо работает, то есть гексокиназа 2 запускает глюкозу внутрь в огромных количествах. Кроме того, концентрация гексокиназы 2 в окрестностях митохондрии раковой клетки намного выше, чем аналогичный показатель в здоровых клетках. В такой концентрации она может активно «отбирать» фосфатный остаток АТФ, производимой митохондрией, и благодаря этому фосфорилировать ещё больше глюкозы, что ведёт к ещё большему производству пировиноградной кислоты. Так как митохондрии не могут справиться с этим количеством пировиноградной кислоты, ей остаётся только ферментироваться без кислорода в цитоплазме.

Эти открытия постепенно приближают нас к осознанию первопричин возникновения рака. Может, дело в «сломанных» митохондриях? Вдруг клетки включают доисторические механизмы ферментации и пролиферации как защиту в ответ на частичный отказ главных «электростанций»? Если изучение мутаций практически не дает ответов, то почему бы не сконцентрироваться на метаболизме? Тем более, теория метаболизма может дать ответ к лечению всех или практически всех видов рака, а не одной мутации из тысяч.

Раковые клетки — не сверхорганизмы. Они тяжело больны

Здоровая клетка может жечь жиры и кетоны. Раковая их использовать не может, потому что ее митохондрии повреждены и неактивны (жиры и кетоны могут сжигаться только в митохондриях). Это их очевидная слабость по сравнению с другими клетками организма, и ее стоит использовать.

Томас Сифрид (Thomas Seyfried), ученый и автор известной научной книги «Рак как метаболическое заболевание» («Cancer as a Metabolic Desease»), и Доминик Д’Агостино (Dominic D’Agostino), ученый, в настоящее время активно изучающий и популяризирующий кетогенную диету, разработали метод терапии раковых заболеваний, который они назвали «Press-Pulse», по аналогии с именем одной из теорий причин массовых вымираний (на русском языке названия этой теории не нашел, поэтому сам вольно переведу как «Стресс и Катастрофа»). Авторы этой теории вымирания предполагают, что самые массовые случаи гибели живых организмов на Земле, вроде вымирания динозавров, происходили только когда на долгосрочный стресс и проблемы в экосистеме (Press) накладывалась резкая катастрофа, например, падение метеорита (Pulse).

Суть метода Press-Pulse для борьбы с раком: подвергнуть раковые клетки постоянному стрессу, а именно, лишить еды (Press), и добить их с помощью гипербарической оксигенации (Pulse).

С задачей лишения раковых клеток еды хорошо справляются голодание и калорийно ограниченная кетогенная диета, ведь и то и другое запускает кетоз и радикально снижает количество глюкозы в крови — главной пищи для рака. Так как раковые клетки неспособны питаться кетонами и жирными кислотами, здоровые клетки получают над ними существенное конкурентное преимущество.

Дело не только в количестве еды для клеток, но и в ее качестве. Раковые клетки едят в основном глюкозу и производят огромное количество активных форм кислорода (в их число входят более широко известные свободные радикалы). Это такие молекулы, которые повреждают клетку изнутри, вступая в реакцию со всем, что им попадается. А здоровые клетки едят кетоны и производят намного меньше активных форм кислорода. Не просто меньше, чем раковые, а даже меньше, чем здоровые клетки, питающиеся глюкозой. Получается, что раковые клетки подвержены постоянному повышенному окислительному стрессу, а здоровые, поедающие кетоны — наоборот, пониженному.

Раковые клетки слабо противостоят окислительному стрессу еще потому, что производят меньше естественных антиоксидантов (глутатиона), нейтрализующих активные формы кислорода.

Раскрыть: кислород и кетоны

Кетоны с точки зрения окислительного стресса являются очень экологичным топливом, так как при их переработке вырабатывается наименьшее количество активных форм кислорода. В этом кроется одно из главных преимуществ кетоза в целом, ведь с окислительным стрессом связывают многие негативные процессы, от трудного восстановления после тренировок до старения. Еще в состоянии кетоза люди намного более устойчивы к кислородным отравлениям. Такие отравления случаются, например, при дыхании кислородом повышенного давления (при использовании регенеративных аквалангов). Самые частые их симптомы — это внезапные конвульсии и потеря сознания. Благодаря изучению этих свойств кетонов по заказу спецназа американского ВМФ Доминик Д’Агостино и заинтересовался кетогенной диетой.

Джеймс Уотсон, открывший структуру молекулы ДНК, даже предположил, что химиотерапия в некоторых случаях работает не как мы думали, а именно через механизм окислительного стресса. Его гипотеза состоит в том, что под действием многих препаратов для химиотерапии, например, Паклитаксела, и радиационной терапии, раковые клетки еще активнее накапливают молекулы активных форм кислорода, что и вызывает их повреждение и смерть [11].

В связи с тем, что в состоянии кетоза здоровые клетки лучше защищены от стресса, а химио- и радиотерапия повышают этот стресс для раковых клеток, предварительное голодание является логичным дополнением к традиционным методам лечения. Даже если само голодание может не помочь непосредственно в лечении опухоли, оно может значительно облегчить тяжелые побочные эффекты от химиотерапии, так как здоровые клетки лучше защищены. Предварительные исследования подкрепляют эту теорию [12].

Примерно с 1950-х готов стало понятно, что раковые клетки могут ферментировать не только глюкозу, но и глутамин, самую распространенную аминокислоту в организме. Глутамин также участвует во многих процессах, прямо или косвенно связанных с ростом опухоли. Его количество трудно регулировать через диету, так как организм в достаточных объемах производит его сам, но при калорийно-ограниченной диете его активность все же уменьшается.

В методике Press-Pulse к калорийно-ограниченной кетогенной диете для усиления стресса может добавляться препарат, подавляющий переработку клетками глутамина (ингибитор глутаминазы, 6-diazo-5-oxo-L-norleucine). Данный препарат, хоть и весьма токсичен, показал эффективность на мышах, замедлив агрессивность образования метастазов [14].

Раз эффективный механизм убийства раковых клеток работает через окислительный стресс, то напрашивается идея подвергнуть ослабленные раковые клетки еще более агрессивному влиянию кислорода. Для этого используется процедура гипербарической оксигенации. Теоретически, она даже может заменить традиционные методы лечения рака, так как не является такой токсичной, как химиотерапия. На данный момент механизм работы этой процедуры по отношению к клеткам опухоли не до конца понятен, но вероятно, они еще сильнее насыщаются активными формами кислорода, что повышает вероятность смерти этих клеток вследствие окислительного стресса.

Пример барокамеры для гипербарической кислородной терапии

При процедуре гипербарической оксигенации человек помещается в барокамеру, атмосфера в которой состоит практически из чистого кислорода под повышенным давлением, и находится там некоторое время. Есть исследование авторов методики Press-Pulse, показывающее, что использование гипербарической оксигенации в комплексе с кетогенной диетой и кетонами в виде пищевых добавок, существенно замедлило рост опухолей и образование метастазов у мышей, продлив их жизнь в два раза [13].

Что ждет метаболический подход к раку дальше

Методика Press-Pulse весьма многообещающая, но полномасштабных исследований на людях пока не проводилось. Также, у подобных способов лечения на сегодняшней день небольшие шансы быть испробованными как основные. Их назначают только как дополнение к традиционным видам лечения. Дело в том, что доктор должен следовать определенным предписаниям и протоколам, которые выдают авторитетные органы разных стран. Если вместо химиотерапии или операции онколог предпишет пациенту гипербарическую терапию и диету, и пациент не поправится, врач может оказаться в тюрьме. Напротив, если пациент скончается несмотря на традиционное лечение, по закону врач сделал все, что мог. Очевидно, что у большинства врачей нет никакой мотивации рисковать.

Но все не так безнадежно, и в разных клиниках мира все чаще пробуют новые методики. В июле 2017 группа ученых из Турции при участии того же Томаса Сифрида опубликовала описание случая тяжелой формы рака груди IV стадии с метастазами в брюшную полость у женщины среднего возраста. Ей была предписана химиотерапия, поддерживаемая предварительным голоданием и инъекциями инсулина (для снижения уровня глюкозы), кетогенная диета, гипертермическая терапия (нагревание опухоли) и гипербарическая оксигенация. После нескольких месяцев такого лечения женщина на ремиссии [15]. Результат просто потрясающий, но все же таких исследований пока что слишком мало.

Масштабные исследования, которые убедительно показали бы пользу метаболической терапии, сильно бы помогли и дали врачам основания предписывать новые виды лечения. Но есть финансовый вопрос. Для проведения исследований на людях нужны очень большие средства. Чтобы средства кто-то вложил, он обычно должен ожидать возврата своих инвестиций. Но если исследования подтвердят, что Press-Pulse — это очень эффективная методика, то как её потом продать? Кислородная камера стоит недорого и их много кто производит, а кетогенная диета и голодание, например, вообще бесплатные. Получается, что на исследование такой терапии нужно потратить много денег (это будет стоить миллионы долларов), а возврата инвестиций ждать не придется, ведь терапию эту продать задорого нельзя. Тем временем, на исследования препаратов для химиотерапии фармакомпании готовы дать большие средства, потому что препараты, полученные в результате, можно продавать за колоссальные суммы. Например, лечение препаратом Бевацизумаб обходится пациенту в более чем 90 тысяч долларов в год. Причем, как показывают исследования, он продлевает больному жизнь в лучшем случае только на несколько месяцев [10].

Поэтому на данный момент исследования в этой сфере в основном финансируют некоммерческие фонды, у которых, разумеется, не так много денег, как у крупных фармакологических компаний. В последнее время, благодаря в том числе повышающемуся интересу к кетогенной диете, появляются успешные компании, производящие продукты для людей, следующих ей. У этих компаний появляются средства, и есть надежда, что они также поучаствуют в финансировании (например, в научной работе по методике Press-Pulse среди спонсоров указана компания Scivation, производитель спортивного, правда, пока не «кето», питания).

Если вы прочитали эту статью, я очень прошу вас не делать никаких поспешных выводов. Голодание, кетогенная диета и даже гипербарическая оксигенация подходят не всем. На каждую рассказанную историю исцеления вы также найдете трагическую историю разочарования. Но те исследования, которые уже были сделаны, о которых я в том числе написал выше, должны проявить серьезный интерес к новым методам лечения, таким как Press-Pulse. Игнорировать метаболизм раковых клеток и концентрироваться только на мутациях уже кажется не просто невозможно, но и безответственно.

Рак — это сложная и разнообразная болезнь. Количество пробелов в наших знаниях пока очень велико, и по мере их заполнения человечество наверняка поймет его первопричины и найдет методы эффективного лечения. Но пока что все, что у нас есть — это десятки лет с крайне небольшим улучшением в показателях выживания онкобольных. Конечно, «крайне небольшое улучшение» — это тысячи спасенных жизней, но для миллионов людей рак все также звучит почти как приговор. Возможно, когда-нибудь этот диагноз будет не страшнее простуды. Но этого совершенно точно не случится, если мы будем просто слепо следовать догме, которая уже показала свою несостоятельность.

Источники

[1] Estimated age-standardized rates (World) of incident cases, both sexes, all cancers excluding non-melanoma skin cancer, worldwide in 2012

[2] The Prime Cause and Prevention of Cancer, a lecture by Otto Warburg

[3] Somatic Mutation Theory — Why it’s Wrong for Most Cancers

[4] Incidence of bcr‑abl fusion transcripts in healthy individuals.

[5] Mutational Heterogeneity in Human Cancers: Origin and Consequences

[6] Cancer Genome Landscapes

[7] Somatic mutation theory of carcinogenesis: why it should be dropped and replaced

[8] Tumor mitochondria and the bioenergetics of cancer cells

[9] High aerobic glycolysis of rat hepatoma cells in culture: Role of mitochondrial hexokinase

[10] A Cancer Drug Shows Promise, at a Price That Many Can’t Pay

[11] Nobel laureate James Watson publishes novel hypothesis on curing late-stage cancers

[12] Fasting and cancer treatment in humans: A case series report

[13] Non-Toxic Metabolic Management of Metastatic Cancer in VM Mice: Novel Combination of Ketogenic Diet, Ketone Supplementation, and Hyperbaric Oxygen Therapy

[14] Glutamine targeting inhibits systemic metastasis in the VM-M3 murine tumor model

[15] Efficacy of Metabolically Supported Chemotherapy Combined with Ketogenic Diet, Hyperthermia, and Hyperbaric Oxygen Therapy for Stage IV Triple-Negative Breast Cancer


 

Поделитесь в социальных сетях

Share Share Share Tweet